1) Fragestellung

Die Studie von Murai hat einem Teil der COVID-19-Erkrankten 200 000 E Vitamin D (Vitamin D 5 mg) verabreicht und die Hospital-Entlassung beobachtet.

• Warum konnte die Gruppe mit Vitamin D nur einen tendenziellen, jedoch keinen signifikanten Vorteil bei der Hospital-Entlassung erzielen?
• Wie waren die Vitamin-D-Spiegel der Gruppen?
• Was erfahren wir über Vitamin D bei COVID?
• Was sollte in zukünftigen Studien besser gemacht werden?

2) Methode

• 240 ernsthaft kranke COVID-19-Patienten wurden aufgeteilt in Placebo- und Vitamin D-Gruppe

Die folgenden Beschreibungen der Methodik referiert gleichzeitig die Kritik am Vorgehen:

• Die Studie beginn erst 10 Tage (zehn !!) nach Beginn der Symptome (Tab 1, Seite 4, Zeile 10)
• Etwa 70-80 % brauchten zu diesem Zweipunkt bereits Sauerstoff, der Beweis für eine verpasste Soforthilfe. 
• 200 000 E wurde nur einmalig gegeben. Es gab keine Erhaltungstherapie.
• Diese Dosis Vitamin D wurde in der gewaltigen Menge von 10 ml Öl (zehn!) verabreicht, verträglicher ist ein Konzentrat mit 1 ml sublingual.
• Es gab keine Anpassung an das Körpergewicht der Erkrankten. Übergewichtige hatten daher weiter Vitamin-D-Mangel.
• Der Zeitpunkt zur Blutenentahme ist nicht genannt, vermutlich erfolgte sie 1-3 Tage nach der Einnahme. 
• Der Endpunkt der Studie war die "Entlassung aus dem Hospital", was kein definierbares medizinisches Kriterium darstellt.
• Die "Entlassung" wurde nicht differenziert (tot oder lebendig = egal), zum Glück war die Mortalität in bekannten Rahmen.

Es zeigt sich der fehlende Erfahrungmit Vitamin D.
Typische Fehler von Diagnostik und Therapie sind nachweisbar.
Trotz methodischer Mängel betrachten wir in diesem Referat dennoch die Ergebnisse.
Die Vorbehalte sind damit natürlich nicht ausgeräumt.

3) Ergebnisse

Die von uns erstellte Grafik verbessert das publizierte (verwirrende) Design der Original-Studie.

• Die fallenden Kurven zeigen die rückläufige Anwesenheit der Patienten.
• Die Gruppe mit Vitamin D gelangt schneller nach Hause, als die Gruppe ohne Vitamin D, allerdings nicht signifikant.
• Der Vitamin-D-Spiegel in der Gruppe ohne Vitamin D wird in der Studie mit mittleren 20 ng/ml angegeben.
• Der Spiegel in der Therapiegruppe ist nicht näher spezifiziert, der Durchschnitt gemäß Blutentnahme wird mit 42 ng/ml angegeben.

4) Folgerungen

Die Probleme der MURAI-Studie ergeben sich bereits aus dem Titel:

• "...Single High Dose of Vitamin D3 on Hospital Length of Stay..."
• Warum nur eine einzige Dosis?
• Warum soll die Dauer des Hospital-Aufenthaltes uns etwas sagen?
• Doch es gibt noch weitere Probleme, die eine Unerfahrenheit im Umgang mit Vitamin D erkennen lassen.

Die hier diskutierte MURAI-Studie hat mehrere methodische Mängel. (siehe auch im Bereich: METHODE)

1. Die Gabe von Vitamin D wurde nicht an das Körpergewicht angepasst.
2. Es gab keinerlei Erhaltungstherapie.
3. 13 % der Kranken in der Vitamin D-Gruppe hatten nicht einmal 30 ng/ml im Vitamin-D-Spiegel erreicht (1).
4. Die Blutentnahme kurz nach der Einnahme des Vitamin D zeigt eine extreme Streuung von 10 bis 85 ng/ml (2).

Dennoch zeichnete sich ein günstiger Trend für die Gabe von Vitamin D ab, der jedoch keine SIGNIFIKANZ erreichte.
Es darf angenommen werden, dass sich bei einer besseren Methodik ein signifikanter Vorteil ergeben hätte.
Es ist unberechtigt, diese Studie als Instrument zu nehmen, um damit ein "Scheitern von Vitamin D gegen COVID" zu inszenieren.

Ganz im Gegenteil:

• Diese Studie legt offen, dass sie ethisch problematisch ist, weil sie gegenüber dem nachgewiesenen Vitamin-D-Mangel tatenlos bleibt.
• Sogar 13 % der Kranken in der Therapie-Gruppe (!) verlassen die Zone des gefährlichen Vitamin-D-Mangels nicht.
• Eine pauschale Unterdosierung ist der entscheidende Mangel der Studie.
• Auch unter Ärzten ist die Illusion verbreitet, 200 000 E Vitamin D wären eine hohe Dosis.

Tatsächlich steigt der Vitamin-D-Spiegel nur kurzzeitig um 20 ng/ml an, um dann schnell zu verfallen.

Option zur Nachbesserung: 

• Durch Korrespondenz mit den Autoren haben wir auf die Option einer Nachbesserung der Studie hingewiesen:
• Die Präsentation der Daten in einer Punktwolke (Scatter-Plot) könnte durchaus einen signifikanten Vorteil des Vitamin D ergeben (3).
• Die Einteilung in Gruppen "mit oder ohne" Vitamin D ist unzweckmäßig, weil sie wegen der Streuung keine echte Trennung bewirkt.
• So sollte eine verbesserte Grafik aussehen: X-Achse= Vitamin-D-Spiegel, Y-Achse: KRANKHEITSTAGE (oder andere Parameter wie TOD oder BEATMUNG)

Mehr: www.VitaminDService.de/knowhow

FAZIT - Beantwortung der EINGANGSFRAGEN:
Warum konnte die Gruppe mit Vitamin D nur einen tendenziellen, jedoch keinen signifikanten Vorteil erzielen?
ANTWORT:

• Es gibt methodische Mängel, insbesondere Unterdosierung und fehlerhafte Blutkontrollen.
• Der Endpunkt der Studie ist problematisch: "Entlassung" - Man muss fragen: "Tot oder lebendig?"
• Die Grafik mit den Vitamin-D-Spiegeln zeigt mit der Streuung in der Vitamin D-Gruppe, dass keine Entflechtung der Gruppen erfolgte: Unterdosierung.
• Die hier verwendete punktuelle Therapie leistet stets weniger als eine Therapie, bei der ein Wirkspiegel garantiert wird.

Wie waren die Vitamin-D-Spiegel der Gruppen?
ANTWORT:

• Die Rekonstruktion ergibt Vitamin-D-Spiegel von 30 bis 42 ng/ml.
• Der in der Studie angegebene Vitamin-D-Spiegel von 40 wurde allenfalls punktuell erreicht.

Was erfahren wir über Vitamin D bei COVID?
ANTWORT:

• Eine Steigerung des Vitamin-D-Spiegels von 20 auf 30-40 bei einem unbekannten Teil der Probanden löst keinen signifikanten Effekt aus.
• Nötig ist eine Steigerung auf 60 - 100 ng/ml:( www.VitaminDService.de/stier)
• In dieser Studie gibt es keine Todesfälle bei einem Vitamin-D-Spiegel über 50 ng/ml.
• Große Zahlen allein können den Erfolg nicht herbeiführen, sie beeindrucken nur den Laien.
• Der Anstieg im Vitamin-D-Spiegel erfordert bei Normgewicht 5 mg Vitamin D für einen Anstieg von 20 ng/ml. (www.vitaminDBuch.de) 

Was sollte man in Zukunft besser machen?
ANTWORT:

• die Dosierung muß nach Körpergewicht erfolgen
• der  www.vitaminDRechner.de hilft dabei
• Den Vitamin-D-Spiegel erst nach einer Woche bestimmen, um Anflutungs-Werte zu vermeiden.
• Erhaltungstherapie mit dem Ziel eines Vitamin-D-Spiegels von 80 ng/ml
• Die Auswertung als Punktwolke wäre unabhängig von individuellen Effekten im Vitamin-D-Spiegel.
• Das Wissen dazu: www.VitaminDService.de/knowhow

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Oriertierungs-FRAGEN: MURAI & LING

FRAGE:

• Wie verhält sich dieses Ergebnis zu LING-Studie mit Reduktion der Sterblichkeit?

ANTWORT

• In der LING-Studie geht es um Sterblichkeit, hier wurde die Entlassung aus dem Krankenhaus thematisiert.
• In der LING-Studie gab es immer eine Erhaltungstherapie, diese fehlt bei MURAI völlig.

FRAGE:

• Warum gab es in der MURAI-Studie (im Kontrast zu LING) mehr Todesfälle in der Vitamin D-Gruppe?

ANTWORT:

• Die Vitamin-D-Spiegel der Interverntionsgruppe stiegen bei 13 % der Teilnehmer nicht einmal auf 30 ng/ml an.
• Ohne Therapie lag der durchschnittliche Vitamin-D-Spiegel bei 20 ng/ml.
• Betrachtet man die Streuung, so hatten also einige trotz Vitamin D schlechtere (!) Vitamin-D-Spiegel als ohne.
• Wie waren die Vitamin-D-Spiegel der Gestorbenen? - Diese Frage wird leider weder gestellt noch beantwortet.

Besser machen es diese beiden Studien, die wir als Vorbild empfehlen:
www.VitaminDService.de/Stier
www.VitaminDService.de/Schnecke

Oriertierungs-FRAGE: MURAI & www.vitaminD5mg.de
FRAGE:

• Was bedeutet die MURAI-Studie für das Konzept www.vitaminD5mg.de ?

ANTWORT:

• Das Konzept www.vitaminD5mg.de adressiert sich an die Versorgung der gesamten Bevölkerung.
• Es geht um Prophylaxe, nicht um Therapie einer Krankenhaus-pflichtigen COVID-19 Krankheit.
• Bei www.vitaminD5mg.de wird die sofort umsetzbare Gabe von Vitamin D gemäß Arzneimittel-Zulassung empfohlen.
• Selbstverständlich sollte eine Wiederholung und eine Erhaltungstherapie folgen und im Notfall gesteigert werden.

WIR  LERNEN:

• Es wurde bei MURAI nur ein einziges Mal Vitamin D gegeben und die somit die Not-Situation nicht differenziert behandelt.
• COVID-19: 1 x 5 mg Vitamin D (=200 000 E) - das ist für Menschen in der Krise zu wenig.
• Eine Anpassung an das Gewicht ist unumgänglich.
• Die nötige Dosis zeigt der ® www.VitaminDSimulator.de

Quellenangaben

Quelle:
Murai IH, Fernandes AL, Sales LP, et al. Effect of a Single High Dose of Vitamin D3 on Hospital Length of Stay in Patients With Moderate to Severe COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online February 17, 2021. doi:10.1001/jama.2020.26848
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2776738#

Supplement Daten:
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2776738?utm_campaign=a...

(1)
Ineffizienz durch Unterdosierung bei 13%
Seite 5, unten rechts gibt einen HInweis auf die geringe Effektivität der 200 000 E Vitamin D:
"After receiving the intervention, 91 of 105 patients (86.7%) in the vitamin D3 group had 25-hydroxyvitamin D levels above 30 ng/mL (compared with 11 of 101 [10.9%]"
Das bedeutet: 13,4 % in der Therapie-Gruppe MIT Vitamin D erreichten nicht einmal 30 ng/ml.

(2)
Ineffizienz durch Streuung:
Seite 6 Mitte:
"Figure 3. Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels in a Study of the Effect of a High Dose of Vitamin D3 on Patients With Moderate to Severe Coronavirus Disease 2019"
Die Grafik zeigt in der Vitamin-D-Gruppe eine Streuung von 10 bis 85 ng/ml.

(3)
Wie man solche Phänomene durch eine bessere Auswertung überwindet:
Mehr: www.VitaminDService.de/knowhow

• Im Prinzip gilt: ""Signifikant" ist ein Statistischer Begriff und hängt nur vom Datensatz ab. Die Darstellungsform ändert an der Signifikanz nichts"
• Hat man jedoch zwei Gruppen, deren Vitamin-D-Spiegel sich auch nach der Intervention nicht klar getrennt sind, so geht die Signifikanz verloren.
• Wenn man in dieser Situation allerdings die Aurteilung in die Gruppen "Vitamin D" und "kein Vitamin D" verlässt, und stattdessen die erzielten Vitamin-D-Spiegel als Parameter nimmt, so kann eine Signifikanz nachweisbar werden.
• Nicht die Zugehörigkeit zur Gruppe mit all den Störgrößen (Einnahme, Resorption, Sonnenbad, Sonnenvermeidung) mit individuellen Abweichungen wird dann zum Zielparameter, sondern der Vitamin-D-Spiegel selbst, unabhängig von der urspründlichen Gruppe.

ANHANG:

• Welche Vitamin-D-Spiegel erreichte die MURAI-STUDIE?
• Wie schwer waren die Patienten?

Leider gibt es auch in den Datentabellen der Studie dazu keine Angaben.
Tabelle 1) nennt den BMI der Patienten
"Table 1. Baseline Characteristics in a Study of the Effect of a High Dose of Vitamin D3 ...(COVID-19)"

Rekonstruktion des Vitamin-D-Spiegels
Die durchschnittliche Körpergröße beträgt ca. 165 cm (Statistik Brasilien)
Auf dieser Basis erfolgte unsere skizzenhafte Rekonstruktion der Vitamin-D-Spiegel mit dem ® www.VitaminDSimulator.de

• 0% hatten einen BMI unter 18,5
• 8,3 %  hatten einen BMI von 18,5-24,9, daher ca. 59 kg => 42 ng/ml in d 1. Wo., 40 ng/ml in d 2. Wo
• 33,9% hatten einen BMI von 25,0- 29,9 daher ca. 75 kg => 37 ng/ml in d 1. Wo., 35 ng/ml in d 2. Wo
• 57,8 % hatten einen BMI von "über 30" - diese unpräzise Angabe spalten wir in 4 Untergruppen zu ca 15 %

Die Problemgruppe des hohen Körpergewichtes: 57,8% unterteilten wir in diese Gruppen (15+15+14+14 = 58%)

• 15 % mit einem BMI von 31, daher ca.   84 kg => 35 ng/ml in d 1. Wo., 33 ng/ml in d 2. Wo
• 15 % mit einem BMI von 35, daher ca.   95 kg => 33 ng/ml in d 1. Wo., 31 ng/ml in d 2. Wo
• 14 % mit einem BMI von 40, daher ca. 109 kg => 31 ng/ml in d 1. Wo., 30 ng/ml in d 2. Wo
• 14 % mit einem BMI von 45, daher ca. 122 kg => 30 ng/ml in d 1. Wo., 29 ng/ml in d 2. Wo

Diese Proberechnung wird durch die Aussage der Studie bestätigt, dass  "13% den Vitamin-D-Spiegel von 30 ng/ml" nicht erreichten (1).

• Somit ist diese Proberechnung prinzipiell bestätigt.
• Das belegt auch die Auffassung, dass lediglich 8,3 % einen Vitamin-D-Spiegel von 40 ng/ml erreichen konnten.

Die in der Studie "gemessenen Vitamin-D-Spiegel" stammen aus der Phase der Anflutung, kurz nach der Einnahme.

• Ein genauer Vitamin-D-Spiegel ist somit einer Reihe von Zufällen überlassen.
• Daher muss man den dort angegebenen Vitamin-D-Spiegel von "durchschnittlich 40 ng/ml" als methodisch problematisch verwerfen.
• Die hier gezeigte Berechnung vermeidet den Effekt der Anflutung.
• Der ® www.VitaminDSimulator.de kommt mit einem "Durchschnitt von 34,7 ng/ml" dem Vitamin-D-Spiegel im Knochen wohl näher.