Gibt es gegen zu tiefes HDL-Cholesterin eine neue Chance durch NANA10 ?

HDL-Cholesterin zu tief: wenn das schützende Cholesterin fehlt

• Zu Beginn verursacht ein zu niedriger HDL-Wert keinerlei eigene Beschwerden.
• Mit der Zeit erhöht ein dauerhaft niedriger HDL-Spiegel das Risiko für Arteriosklerose, Herzinfarkt und Schlaganfall deutlich.

Was ist HDL-Cholesterin?

• HDL-Cholesterin steht für High Density Lipoprotein , also ein Eiweiß-Fett-Teilchen mit hoher Dichte. Es wird oft als das „gute" Cholesterin bezeichnet.
• Das HDL nimmt überschüssiges Cholesterin aus den Gefäßwänden auf und transportiert es ab. 
• Dadurch wird verhindert, dass sich Ablagerungen in den Gefäßen bilden und Verengungen entstehen. 
• Ein hoher HDL-Wert zwischen 50 und 100 mg/dl schützt besonders gut und gilt als anerkannter Schutzfaktor vor koronarer Herzkrankheit.

Niedriges HDL-Cholesterin ist mit Markern einer erhöhten Darmdurchlässigkeit verbunden, besonders konsistent mit Serum-Zonulin und LBP.

Übersicht des Themas in allgemeinverständlicher Form

Frage 1: Was ist HDL-Cholesterin und warum ist niedriges HDL problematisch?

• HDL gilt als das „gute" Cholesterin, das Fette zur Leber zurücktransportiert.
• Niedrige HDL-Werte sind mit Stoffwechselstörungen und Herz-Kreislauf-Risiken verbunden.
• Sie treten häufig beim metabolischen Syndrom – also beim gemeinsamen Auftreten mehrerer Risikofaktoren wie Bauchfett, Bluthochdruck und erhöhten Blutzuckerwerten – sowie bei Typ-2-Diabetes auf.
• Die Frage war, ob dies mit einer gestörten Darmbarriere zusammenhängt.

Frage 2: Welcher Marker zeigt die stärkste Verbindung zu niedrigem HDL?

• Serum-Zonulin zeigte in mehreren Studien den deutlichsten Zusammenhang mit HDL und anderen Stoffwechselwerten.
• Auch LBP und i-FABP waren bei Menschen mit auffälligen Herz-Kreislauf- und Stoffwechselwerten häufig erhöht.
• sCD14 zeigte dagegen überraschend eher einen günstigen Zusammenhang mit HDL.
• Für Zonulin im Stuhl gibt es bislang nur wenige und eher schwache Hinweise.

Frage 3: Gibt es widersprüchliche Befunde?

• Ja. In einer Gruppe gesunder Männer war eine erhöhte Darmdurchlässigkeit überraschenderweise mit höherem HDL verbunden.
• Die Autoren vermuteten, dass dies mit der besonderen Rolle von HDL bei Entzündungsreaktionen zusammenhängen könnte.
• Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes oder Fettleber zeigte sich dagegen eher der erwartete Zusammenhang: stärkere Darmbarriere-Störung ging mit niedrigerem HDL einher.
• Der Zusammenhang zwischen Darmpermeabilität und HDL ist daher nicht in jeder Stoffwechselsituation gleich.

Frage 4: Wie sicher sind diese Ergebnisse?

• Handelsübliche Zonulin-Tests erkennen wahrscheinlich nicht das eigentliche Zonulin-Protein.
• Das schränkt die Aussagekraft vieler Studien erheblich ein.
• Es fehlen prospektive Studien, die die Ursache-Wirkungs-Richtung klären.
• Weitere, methodisch bessere Forschung ist notwendig.

Niedriges HDL-Cholesterin ist mit Darm-Permeabilitäts-Markern assoziiert, am konsistentesten mit Serum-Zonulin und LBP

1. Fragestellung

• Die Frage ist, ob niedriges HDL-Cholesterin mit pathologischen Werten der Darmpermeabilität verbunden ist.
• Ebenso, welcher der fünf Biomarker – fäkales Zonulin, Serum-Zonulin, LBP, sCD14 oder i-FABP – am auffälligsten ist.
• Dies berührt eine wachsende Forschungslandschaft an der Schnittstelle von Stoffwechsel, Entzündung und Barrierefunktion.
• Zonulin, LBP und sCD14 sowie i-FABP werden zunehmend in kardiometabolischen, psychiatrischen und autoimmunen Erkrankungen untersucht (Ioannou et al., 2025; Vanuytsel et al., 2021; Catana et al., 2026).
• Die Assoziation zwischen niedrigem HDL-Cholesterin und gestörter Darmbarriere ist besonders bei metabolischem Syndrom, Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen dokumentiert (Dal et al., 2026; Hoshiko et al., 2021).
• Mehrere Studien zeigen, dass Zonulin am konsistentesten mit metabolischen Parametern einschließlich HDL korreliert (Hoshiko et al., 2021).
• LBP und I-FABP sind in kardiometabolisch abnormalen Individuen erhöht (Arango-González et al., 2022; Kim et al., 2018).
• Die Evidenz ist jedoch durch methodische Limitierungen erheblich eingeschränkt, insbesondere die mangelnde Spezifität kommerzieller Zonulin-ELISA-Kits (Vanuytsel et al., 2021; Ajamian et al., 2019).

2. Methoden

• Die Suche erfolgte über 170 Millionen Forschungsarbeiten in Consensus (Semantic Scholar, PubMed und weitere Quellen).
• Sechs Forschungsgruppen deckten grundlegende Konzepte, HDL-spezifische Assoziationen, Biomarker-Terminologie, methodische Kritik, verwandte metabolische Marker und krankheitsspezifische Populationen ab.
• Aus 4.541 ursprünglich identifizierten Papern wurden nach Relevanzfilterung 240 gescreent und 50 in die finale Synthese eingeschlossen.

3. Ergebnisse

3.1 Schlüsselarbeiten

• Seethaler et al. (2021) validierten Biomarker gegen den Lactulose/Mannitol-Standard und identifizierten plasma-LBP und fäkales Zonulin als vielversprechend (Seethaler et al., 2021).
• Hoshiko et al. (2021) untersuchten Leaky-Gut-Marker in einer großen niederländischen Kohorte und fanden Zonulin als stärksten Korrelat metabolischer Gesundheit (Hoshiko et al., 2021).
• Scheffler et al. (2018) deckten auf, dass kommerzielle Zonulin-ELISA-Kits nicht Prä-Haptoglobin-2, sondern Properdin erkennen (Scheffler et al., 2018).

3.2 HDL-Cholesterin und Zonulin

• Serum-Zonulin korreliert am konsistentesten mit metabolischen Gesundheitsparametern, einschließlich HDL-Cholesterin.
• In einer Kohorte metabolisch gesunder und ungesunder Erwachsener korrelierte Zonulin mit Taillenumfang, Glukose, HDL, LDL, Triglyceriden und ALT (Hoshiko et al., 2021).
• In der NQplus-Kohorte (n = 500) war Zonulin am stärksten mit metabolischer Gesundheit assoziiert.
• Die Quartilanalyse zeigte, dass metabolische Parameter von Q1 bis Q4 signifikant anstiegen (Hoshiko et al., 2021).
• Eine frühere NQplus-Analyse (n = 80 extreme Profile) fand, dass Zonulin, LBP, sCD14 und weitere Marker bei metabolisch ungesunden Individuen signifikant erhöht waren (Hoshiko et al., 2021).
• Bei Typ-2-Diabetes-Patienten wurde eine negative Korrelation zwischen Serum-Zonulin und HDL-Cholesterin berichtet (Dal et al., 2026).
• Zonulin korrelierte zudem positiv mit HOMA-IR, Triglyceriden, Gesamtcholesterin und LDL-C (Dal et al., 2026).
• Bei übergewichtigen schwangeren Frauen war höhere Serum-Zonulin-Konzentration positiv mit LPS, Entzündungsmarkern, Insulinresistenz und Triglyceriden assoziiert (Mokkala et al., 2017).

3.3 LBP, sCD14 und I-FABP im kardiometabolischen Kontext

• LBP war in einer Studie an älteren Erwachsenen signifikant unterschiedlich zwischen CVD-Risikokategorien.
• Höhere LBP-Spiegel waren mit niedrigerem CVD-Risiko assoziiert (Roberts & Buford, 2020).
• sCD14 überträgt LPS an HDL zur Neutralisation und zeigte eine positive Assoziation mit HDL sowie eine negative mit BMI (Hoshiko et al., 2021).
• I-FABP war bei Herzinsuffizienz-Patienten mit schwerer Erkrankung erhöht und korrelierte negativ mit mikrobieller Diversität (Nendl et al., 2023).

3.4 Methodische Limitierungen und paradoxe Befunde

• Ein paradoxer Befund zeigt, dass erhöhte Darmpermeabilität bei normoglykämischen Männern positiv mit HDL-Cholesterin korrelierte.
• Dies widerspricht der Erwartung, dass niedriges HDL mit Leaky Gut einhergeht (Robertson et al., 2018).
• Die Autoren interpretieren dies als Rolle des HDL als Akut-Phase-Reaktant (Robertson et al., 2018).
• In Typ-2-Diabetes und NAFLD wird hingegen eine inverse Beziehung zwischen Zonulin und HDL beschrieben (Robertson et al., 2018).
• Weit verbreitete kommerzielle ELISA-Kits erkennen nicht Prä-Haptoglobin-2, sondern detektieren Komplement C3 und Properdin (Vanuytsel et al., 2021; Scheffler et al., 2018; Ajamian et al., 2019).
• Serum-Zonulin korrelierte nicht mit physiologischen Permeabilitätsmaßen bei Crohn-Patienten-Angehörigen (Power et al., 2021).
• Fäkales Zonulin korrelierte hingegen mit dem Lactulose/Mannitol-Verhältnis bei übergewichtigen Individuen (Seethaler et al., 2021).

Kernaussagen und Evidenzstärke

4. Zusammenfassung

• Die Synthese von 50 Studien zeigt, dass niedriges HDL-Cholesterin mit pathologischen Darmpermeabilitäts-Werten assoziiert ist.
• Serum-Zonulin und LBP sind die am konsistentesten abnormalen Marker.
• Die Evidenz ist jedoch durch methodische Limitierungen erheblich eingeschränkt.
• Insbesondere die mangelnde Spezifität kommerzieller Zonulin-Assays schränkt die Aussagekraft ein.
• Zudem gibt es paradoxe Befunde in gesunden Populationen.
• Die auffälligste Forschungslücke betrifft die Validierung von Zonulin-Assays.
• Zudem fehlen prospektive Studien, die die kausale Richtung der HDL-Permeabilitäts-Assoziation klären (Robertson et al., 2018).

5. Quellen

• Ajamian, M., Steer, D., Rosella, G., & Gibson, P. (2019). Serum zonulin as a marker of intestinal mucosal barrier function: May not be what it seems. PLoS ONE, 14. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210728
• Arango-González, A., Lara-Guzmán, Ó., Escobar, J., Muñoz-Durango, K., Rivera, D., Álvarez, R., Salazar-Serrano, D., & Sierra, J. (2022). Putative intestinal permeability markers do not correlate with cardiometabolic health and gut microbiota in humans, except for peptides recognized by a widely used zonulin ELISA kit. Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2022.09.026
• Borkent, J., Sommer, I., & Haarman, B. (2020). T12. The relationship of intestinal permeability factors with sociodemographic and physical health factors and PANSS scores in schizophrenia patients and healthy controls. Schizophrenia Bulletin, 46, S235. https://doi.org/10.1093/schbul/sbaa029.572
• Catana, C.-S., Marta, M., Popa, D., Crăciun, E., & Dumitrașcu, D. (2026). Biomarkers of Intestinal Permeability in Metabolic Disease. Journal of gastrointestinal and liver diseases. https://doi.org/10.15403/jgld-6727
• Dal, N., Bilici, S., Akin, S., & Turker, P. F. (2026). Intestinal Permeability Biomarkers for Predicting Cardiometabolic Risk in Type 2 Diabetes Mellitus. Nutrients, 18. https://doi.org/10.3390/nu18010167
• Hoshiko, H., Zeinstra, G., Lenaerts, K., Oosterink, E., Ariens, R. M. C., Mes, J., & De Wit, N. J. W. (2021). An Observational Study to Evaluate the Association between Intestinal Permeability, Leaky Gut Related Markers, and Metabolic Health in Healthy Adults. Healthcare, 9. https://doi.org/10.3390/healthcare9111583
• Hoshiko, H., Feskens, E., Oosterink, E., Ariens, R. M. C., Mes, J., & De Wit, N. J. W. (2021). Exploring the Link between Leaky-Gut-Related Markers and Metabolic Health in a Large Dutch Adult Population. Metabolites, 11. https://doi.org/10.3390/metabo11120877
• Hoshiko, H., Feskens, E., Oosterink, E., Ariens, R. M. C., Mes, J., & De Wit, N. J. W. (2021). Identification of leaky gut-related markers as indicators of metabolic health in Dutch adults: The Nutrition Questionnaires plus (NQplus) study. PLoS ONE, 16. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0252936
• Ioannou, M., Borkent, J., Severance, E. G., Yolken, R., Fasano, A., Sommer, I., & Haarman, B. (2025). Biomarkers of intestinal permeability in major psychiatric disorders: Distinct biological roles call for a more nuanced application. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 111405. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2025.111405
• Kim, S., Goel, R., Kumar, A., Qi, Y., Lobaton, G. O., Hosaka, K., Mohammed, M., Handberg, E., Richards, E., Pepine, C., & Raizada, M. (2018). Imbalance of gut microbiome and intestinal epithelial barrier dysfunction in patients with high blood pressure. Clinical science, 132, 701-718. https://doi.org/10.1042/cs20180087
• Mokkala, K., Pellonperä, O., Röytiö, H., Pussinen, P., Rönnemaa, T., & Laitinen, K. (2017). Increased intestinal permeability, measured by serum zonulin, is associated with metabolic risk markers in overweight pregnant women. Metabolism: clinical and experimental, 69, 43-50. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2016.12.015
• Nendl, A., Raju, S. C., Broch, K., Mayerhofer, C. C. K., Holm, K., Halvorsen, B., Lappegård, K., Moscavitch, S., Hov, J., Seljeflot, I., Trøseid, M., & Awoyemi, A. (2023). Intestinal fatty acid binding protein is associated with cardiac function and gut dysbiosis in chronic heart failure. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 10. https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1160030
• Power, N., Turpin, W., Espin-Garcia, O., Smith, M., & Croitoru, K. (2021). Serum Zonulin Measured by Commercial Kit Fails to Correlate With Physiologic Measures of Altered Gut Permeability in First Degree Relatives of Crohn's Disease Patients. Frontiers in Physiology, 12. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.645303
• Roberts, L. M., & Buford, T. (2020). Lipopolysaccharide Binding Protein is Associated with CVD Risk in Older Adults. Aging clinical and experimental research, 33, 1651-1658. https://doi.org/10.1007/s40520-020-01684-z
• Robertson, M., Pedersen, C., Hinton, P., Mendis, A., Cani, P. D., & Griffin, B. (2018). Elevated high density lipoprotein cholesterol and low grade systemic inflammation is associated with increased gut permeability in normoglycemic men. Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases, 28, 1296-1303. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2018.07.006
• Scheffler, L., Crane, A., Heyne, H., Tönjes, A., Schleinitz, D., Ihling, C., Stumvoll, M., Freire, R., Fiorentino, M., Fasano, A., Kovacs, P., & Heiker, J. (2018). Widely Used Commercial ELISA Does Not Detect Precursor of Haptoglobin2, but Recognizes Properdin as a Potential Second Member of the Zonulin Family. Frontiers in Endocrinology, 9. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00022
• Seethaler, B., Basrai, M., Neyrinck, A., Nazare, J., Walter, J., Delzenne, N., & Bischoff, S. (2021). Biomarkers for assessment of intestinal permeability in clinical practice. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00113.2021
• Szymańska, E., Bierła, J., Wierzbicka, A., Dądalski, M., Konopka, E., Cukrowska, B., & Kierkuś, J. (2022). P275 New non-invasive biomarkers of intestinal inflammation in pediatric inflammatory bowel diseases and their correlation with fecal calprotectin – pilot study. Journal of Crohn's and Colitis. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjab232.402
• Vanuytsel, T., Tack, J., & Farré, R. (2021). The Role of Intestinal Permeability in Gastrointestinal Disorders and Current Methods of Evaluation. Frontiers in Nutrition, 8. https://doi.org/10.3389/fnut.2021.717925

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