1) Fragestellung

Das Syndrom, das sich hinter dem Vitamin-D-Mangel versteckte

• Durch die Beschäftigung mit dem Vitamin D Mangel konnten viele Patienten identifiziert werden und einer Korrektur zugeführt werden.
• Dies lenkte den Blick darauf, dass bei vielen Patienten die alleinige Gabe von Vitamin D nicht zum Erfolg führte.
• Die Recherche zeigte das LEAKY-GUT-Syndrom als einen möglichen Verursacher eines anhaltenden Leidens.
• Während das  LEAKY GUT Syndrom Sammelbecken von verschiedenen Vorstellungen ist, so ist das Zonulin-Syndrom deutlich besser definiert:
• Alle, die einen pathologischen Zonulin Wert in der Stuhlprobe aufweisen, haben ein Zonulin Syndrom: www.VitaminDService.de/ZS

Wie beim Vitamin-D-Mangel - Laborwert als Erfolgs-Krierium

• Gleichzeitig gibt es dadurch einen Parameter, der im weiteren Verlauf über den Nutzen aller therapeutischen Bemühungen Klarheit schaffen kann.
• Mit der Erfindung des NANA10 als gut dosiertes Nahrungsergänzungsmittel zeigte sich bei den behandelten Patienten ein deutlicher Rückgang des Zonulinwertes.
• Bei jedem therapeutischen Erfolg ist allerdings stets eine kritische Verlaufsuntersuchung sinnvoll.

Nur Worst-Case-Erfolge?

• Hält der Erfolg an? Gibt es Ausreißer oder gar Rückfälle?
• Auch ist die Verlaufskontrolle essenziell, um einen Stichproben-Fehler "zu viele Worst cases" auszuschließen.
• Tatsächlich gibt es regelmäßig scheinbare therapeutische Erfolge, wenn man immer bei einem maximal pathologischen Wert beginnt.
• Eine Extremwertselektion führt zu einem Regression-to-the-mean-Artefakt in der unmittelbar nächsten Follow-up-Messungen, doch nicht auf Dauer.
• Das Phänomen kann erkannt werden, falls es unter fortgesetzter Therapie regelmäßig zu einem Rückfall beim beobachteten Parameter kommt.
• Zur wissenschaftlichen Klärung werden hier erneut die Daten der langfristigen Verlaufskontrolle des Zonulin vorgelegt.

2) Methode

Patienten:

• erste Zonulin-Bestimmung von Januar 2023 - Januar 2025
• Zonulin-Bestimmung aus der Stuhlprobe Z1
• Praxis für Allgemeinmedizin suchten
• Alle Patienten waren dauerhaft auf Vitamin-D-Spiegel zwischen 50 bis 100 ng/ml eingestellt.
• Der zweite Zeitpunkt wurde Z2 und alle weiteren Messungen Z3 bis Z6 von Zonulin (im Stuhl) bezeichnet.
• Verlaufskontrollen wurden stets nach einem erhöhten Anfangswert empfohlen.

Statistik der GRAFIK C:

• Die Zonulin-Konzentrationen wurden zu den Zeitpunkten Z1–Z6 longitudinal ausgewertet
• Aufgrund unvollständiger Follow-up-Daten (unbalanciertes Panel) wurde der Zeitverlauf primär mittels Generalized Estimating Equations (GEE) modelliert,
• mit log-transformierten Zonulin-Werten (natürlicher Logarithmus) zur Stabilisierung der Varianz.
• Die Korrelation wiederholter Messungen innerhalb einer Person wurde mit einer exchangeable Arbeitskorrelationsstruktur berücksichtigt; 
• robuste (Sandwich-)Standardfehler wurden berichtet.
• Der Gesamteffekt des Zeitpunktes wurde über einen globalen Wald-Test (χ²) geprüft (α = 0,05).
• Als nichtparametrische Sensitivitätsanalyse wurden für verfügbare Paare zusätzlich die gepaarte Wilcoxon Signed-Rank Tests(zweiseitig) durchgeführt
• für Z2–Z4 jeweils versus Z1
• p-Werte wurden mittels Holm-Korrektur für multiples Testen adjustiert.
• Ein Signifikanzniveau von α = 0,05 wurde verwendet.
• Hinweis: Z5 (n=4) und Z6 (n=3) sind statistisch extrem dünn besetzt
• Paarweise Tests vs Z1 (nonparametrisch, konservativ)
• Als Ergänzung  gepaarte Wilcoxon Signed-Rank Tests (zweiseitig) für jede Person mit vorhandenen Paaren gerechnet
• inkl. Holm-Korrektur (Multiple Testing):

3) Ergebnisse

• zeitliche Verlaufsbeobachtung des Zonulin-Messwertes (Stuhlprobe) unter Einnahme von NAN10
• Alle Verlaufskontrollen der folgenden Tabelle wurden im Bezug auf den Ausgangswert Z1 berechnet. 
• Z1, der Startwert wurde per Definition als 100% angesetzt.
• Es gab maximal 6 Messwerte zu einer Person: Z1 bis Z6

• Von Z1 zu Z2 sinkt Zonulin deutlich: Median 34,9% von Z1 (IQR 21,5–59,2%).
• Bei den späteren Messungen bleibt der Median niedrig (Z3: 22,8%, Z4: 28,1%).
• Z5 und Z6 zeigen sehr niedrige Werte, aber die Fallzahlen sind sehr klein (n=4 bzw. n=3), daher sind diese Punkte unsicher.

• bei 78 Patienten lagen zumindest 2 Zonulin-Werte vor.
• von Z1 bis Z2 zeigt sich in der "Spagetti"-Darstellung ein rapider Rückgang des Zonulin.
• Ein Rebound / Rückfall /Wirkungsverlust ist im weiteren nicht festzustellen.
• Abgesenkte Werte bleiben weiterhin fast ausnahmslos abgesenkt und sinken auch immer weiter.
• Damit ist die Annahme eines vergänglichen "Strohfeuer-Effektes!" ausgeschlossen.

• Das Netz-Diagramm stellt die Entwicklung bei 21 Patienten dar, bei denen 3 Werte vorlagen.
• Die Graue Fläche demonstriert im Uhrzeiger-Sinn geordent die hohen Ausgangswerte
• Die Anfangswerte von 800 (Schwarze Linie) geht Richtung Zentrum auf Z2 über (Grüne Linie)
• Der Verlust der grauen Fläche und das Abschmelzen auf die grüne Fläche in der Mitte zeigt, wie ausgeprägte Rückgang ist.
• Der dritte Messwert ist in orange dargestellt.
• Die Überschreitung des Ausgangswertes Z1 kommt nur in einem einzigen Falle zur Darstellung:
• orange durchsticht die schwarze Linie bei "ca 20:00 Uhr).
• Von Ausnahmen abgesehen ist also ein drastischer Rückgang zu erkennen.
• Ein weiterer Rückgang zwischen den Zeitpunkten Z2 und Z3 ist nicht eindeutig nachzuweisen.
• Allerdings kommt es auch zu keinem Rückfall, was als Erfolg zu verbuchen ist.

• Wie bei einem Aktienwert, wird hier die Wertentwicklung des Zonulin über die Zeit dargestellt.
• Alle 78 Patienten wurden dazu in Ihrem Startwert auf den Y Wert von 100 % gelegt.
• Der weitere Verlauf zeigt, dass es nicht mehr zu einem relevanten Wiedereinstieg kommt.
• Die Standardabweichungen (vertikale Linien) zu den verschiedenen Zeitpunkten bestätigen das.
• Für die Zeitpunkte Z5 und Z6 lagen nur vier, beziehungsweise drei Patienten vor.
• Auch wenn die Erwartungen an die Effekte des NANA10 bereits erfüllt waren, so ist doch verblüffend:
• Es zeigte sich eine zusätzliche weitere Absenkung.
• Diese kann allerdings wegen der geringen Fallzahl nur orientierend gewertet werden.

• Der globale Zeit-Effekt war signifikant (Wald-χ²(5)=232,56; p=3,02×10 hoch minus 48).
• In den paarweisen Wilcoxon-Tests (Holm-korrigiert) zeigten sich signifikante Reduktionen für Z2, Z3 und Z4 gegenüber Z1:
• im Einzelnen:
• Z2 vs Z1: p(Holm) = 9,00×10 hoch minus 13 → signifikant
• Z3 vs Z1: p(Holm) = 4,77×10 hoch minus 6 → signifikant
• Z4 vs Z1: p(Holm) = 9,77×10 hoch minus 4 → signifikant
• Z5 vs Z1 / Z6 vs Z1: nicht getestet (n<5; zu klein für sinnvolle Inferenz)

• Z1 bis Z2: Mittelwert = 188 Tage [7 - 680 Tage]
• Z2 bis Z3: Mittelwert = 182 Tage [9 - 409 Tage]
• Z3 bis Z4: Mittelwert = 114 Tage [18 - 230 Tage]
• Mangels Vorgaben für das Intervall ergab sich eine große Variabilität.
• Einzelne Fälle zeigten allerdings auch ein Ansprechen innerhalb eines Monats (ohne Abbildung).

4) Folgerungen

Deutliche Besserung

• Drei grafische Darstellungen A, B und C demonstrieren eine gemeinsame Aussage:
• NANA10 senkte das Zonulin ab.
• Es kam nicht zum Rückfall.
• Der Effekt des "Regression to the mean" konnte ausgeschlossen werden, weil sich in keine Steigerung auf den Zonulin-Ausgangswert fand.
• So sind Zufallserfolge als Basis dieser Erfolge statistisch extrem unwahrscheinlich, weil es im Verlauf keine anhaltenden Rückfälle gab.
• Die Grafik C zeigt stattdessen den Verlauf einer "Skiflug-Schanze" mit eindeutiger Richtung nach unten.
• Dem gegenüber ist eine Achterbahn-Fahrt: "zurück nach oben" anhand der Daten auszuschließen.

Intervalle:

• Weil die erforderliche Zeitdauer für den therapeutischen Erfolg ungewiss ist, wurden keine Zeitpunkte für die Verlaufskontrolle definiert.
• Patienten mit einem pathologischen Anfangswert wurde lediglich eine Verlaufskontrolle nach etwa einem Monat empfohlen.
• Es ist nicht auszuschließen, dass der zweite Zeitpunkt eine solche Verbesserung zeigt, weil er von einem positiven "Bauchgefühl" mit entschieden wurde.
• Ein solcher Effekt bedeutet für die Methode allerdings keinen Nachteil, stattdessen würde diese Auffassung für einen gut spürbaren Erfolg sprechen.

Dosierung offenbar unkritisch:

• Die Zuverlässigkeit der Einnahme und die tatsächlich eingenommen Dosis wurden nicht kontrolliert und nicht erfragt
• So war die Einnahme sehr individuell und unsystematisch,
• Solche Unterbrechungen und Unterdosierung konnten allerdings den Erfolg nicht schwächen.
• Die Dosierung darf daher als vermutlich unkritisch gewertet werden.

Dosis-Findung individuell

• "Wie soll ich das Nana10 einnehmen?"
• Auf diese Frage wurde den Patienten die Alternativen von Pulver und Kapseln angeboten.
• Menschen, die gerne Curry Gerichte essen, finden am gelben Pulver Geschmack und haben keine Probleme damit.
• Wer bereits die asiatische Küche verschmäht, der kann ersatzweise Kapseln mit Wasser einnehmen.
• Die Zieldosis wurde als 3 x täglich 3 Kapseln mit Wasser angegeben.
• Jeweils vor den drei Mahlzeiten.
• Pulver nimmt man am besten 3 x täglich mit einen gehäuften Teelöffel in je 500 ml Wasser.
• Diese Dosis soll allerdings nicht sofort zu Beginn eingenommen werden.
• Um Unverträglichkeiten nicht zu provozieren, wurde für den Beginn jeweils die Einnahme von einer einzigen Dosis pro Tag empfohlen.
• Bei Verträglichkeit soll nach einigen Tagen dann auf zweimal täglich gesteigert werden, und schließlich auf dreimal täglich.
• Die tatsächliche Einnahme wurde aber nicht kontrolliert und nicht abgefragt.
• Gelegentlich stellt sich heraus, dass NANA10 nur einmal täglich genommen wurde.
• Dann wurden die Patienten ermuntert, es langsam auf die dreifache Dosis zu steigern.
• Möglicherweise lässt sich der beobachtete Erfolg der Zeitpunkte Z3, Z4 und Z5 auf eine gesteigerte Einnahme nach der Visite zurückzuführen.
• Dies würde dann für eine Macht des NaNa10 über das Zonulin sprechen.
• Eine Steigerung der Dosis hat daher möglicherweise weitere positive Effekte.

Fazit:

• Nana10 hat seine einzigartige Fähigkeit als natürlicher Zonulin-Blocker bestätigt.
• Es funktioniert offenbar ganz ohne eine zustätzliche Pflicht zur Diät (ohne FODMAP).
• Auch kann die Dosisfindung nach "Bauchgefühl" erfolgen, bei Kindern fein dosiert mit dem Gewürzstreuer.
• Menschen mit "Leaky-Gut-Syndrom", also Darmträgheit, Reizdarm und Erschöpfungssyndrome wurden positiv beeinflusst: ( www.nana10erfahrung.de )
• Neben dem Aktuten Vitamin-D-Mangel kann jetzt auch das Zonulin-Syndrom als verborgene und leicht therapierbare Ursache diffuser Beschwerden bestätigt werden.

Quellenangaben

Data: Dr. von Helden